＃ SARS-CoV-2、COVID-19、唾液、 診断キット

概要

迅速かつ正確 SARS-CoV-2 診断テスト 進行中の COVID-19 を制御するために不可欠です パンデミック。 COVID-19 の現在のゴールドスタンダード診断はリアルタイムです RT-PCR SARS-CoV-2 の検出 から 鼻咽頭 綿棒 ただし、感度が低く、医療従事者への曝露リスクがあり、綿棒と個人用保護具が世界的に不足しているため、新しい診断アプローチの検証が必要です。唾液は SARS-CoV-2 の有望な候補です診断 なぜなら （1） 収集は低侵襲であり、確実に 自己管理 できます。および （2） 唾液は、以前の研究で、風土病のヒトコロナウイルスを含む他の呼吸器病原体の検出において、鼻咽頭スワブと同等の感度を示しました。 宛先 SARS-CoV-2 の唾液の使用を検証する検出、鼻咽頭と唾液のサンプルをテストしました から 確認済み COVID-19 患者と自己収集サンプル from COVID-19 の医療従事者 ワード。 いつ SARS-CoV-2 を比較しました検出 from 患者に一致 鼻咽頭

唾液サンプルでは、​​唾液が 感染の過程を通じてより高い検出感度と一貫性をもたらすことがわかりました。 さらに、 自己サンプル の変動が少ないことを報告します。 唾液のコレクション。 まとめると、私たちの調査結果は、唾液が鼻咽頭スワブの実行可能でより感度の高い代替物であり、 可能性がある ことを示しています。 自宅で を有効にする 自己管理 正確な大規模なサンプル収集 SARS-CoV-2 テスト。

前書き

新規の コロナウイルス であるSARS-CoV-2を制御するための取り組み COVID-19 を引き起こしますパンデミック、正確で迅速な診断に依存 テスト これら テストは （ でなければなりません 1 ） 軽度で無症候性の感染症に敏感で、効果的な自己隔離を促進し、高リスク内の感染を減らします グループ1 ; （ 2 ） 疾患の進行を確実に監視し、臨床を支援するための一貫性 決定2 ; および （ 3 ） when などの地方および国の公衆衛生政策に情報を提供するためにスケーラブル社会的距離の測定は安全に リラックスすることができます。 ただし、現在の SARS-CoV-2 テスト戦略はしばしば満たすことができません これら 基準、一部 理由 の 彼ら リアルタイムで広く推奨されているサンプルタイプとしての鼻咽頭スワブへの依存 RT-PCR。

しかし 鼻咽頭スワブは、呼吸器ウイルスの診断に一般的に使用されています。 SARS-CoV-2 の感度が比較的低いことを示しています早期感染で検出され、 2–6 一貫性がない 中 シリアルテスト 。 さらに、鼻咽頭スワブを収集すると、 手順 のために患者に不快感を与えます。侵襲性、繰り返しのテストのコンプライアンスの制限、および医療従事者にかなりのリスクをもたらします。くしゃみや咳を誘発し、ウイルスを排出する可能性があります 粒子7 。 この手順は、大規模なテストにも役立ちません。ヘルスケア用の綿棒と個人用保護具が広範囲にわたって不足しています workers8 、および 自己収集 鼻咽頭スワブの採取は困難であり、ウイルスに対する感受性が低い 検出9 。 これら COVID-19 として、課題はさらに悪化します。パンデミックは低所得国で激化しています 国 制限があるため、信頼性が高く、 リソースをあまり消費しません サンプル収集方法、理想的には 自己収集 に対応する方法家では、緊急に 必要です。 唾液のサンプリングは、鼻咽頭スワブの魅力的な代替手段です。唾液の収集は 非侵襲的 簡単に 自己管理できます。 RT-PCR の鼻咽頭と唾液の一致の分析2つの季節性を含む呼吸器病原体の検出

ヒトコロナウイルスは、2つのサンプル間で同等の診断感度を示唆しています ^10,11 COVID-19 の患者と （ 2 ） 自己採取した唾液サンプルは 同等です。 予備調査結果は （ 1 ） SARS-CoV-2 から を検出できます唾液 ¹² typesmSARS-CoV-2 ヘルスケアによって収集された鼻咽頭スワブに対する検出感度 ¹³労働者 から 軽度で無症状 COVID-19 ケース 。 しかし、批判的には、 SARS-CoV-2 の感度の厳密な評価はありません。鼻咽頭スワブに関する唾液中の検出が行われています from 入院患者 中 COVID-19 のコース 感染。

この研究では、 SARS-CoV-2 を評価しました。ペアの鼻咽頭スワブと唾液サンプルでの検出 から COVID-19 中程度から高い の入院患者と無症候性の医療従事者 COVID-19 のリスク 露出。 私たち 結果は、 SARS-CoV-2 に唾液を使用することを示しています検出は よりも感度が高く一貫性があります 鼻咽頭を使用する 綿棒 全体として、唾液は すべき COVID-19 を軽減するための信頼できるサンプルタイプと見なされますテスト 要求。

結果

より高い SARS-CoV-2 検出された力価 から 唾液 より 鼻咽頭スワブ from 入院患者
宛先 唾液が米国と同様に機能するかどうかを判断します。 SARS-CoV-2 に鼻咽頭スワブを使用することのcdc推奨診断、臨床サンプルを収集しました から 44 COVID-19 入院研究参加者 （ 表1 ）。 これ コホートは COVID-19 の範囲を表します重度の疾患の患者、19人 （43％） 集中治療が必要、10 （23％） 機械的換気が必要、および2 （5％） 2020年4月5日付けで亡くなりました。 米国を使用してcdc SARS-CoV-2 RT-PCR アッセイ、テスト済み 121 自己採取唾液またはヘルスケア 労働者管理 鼻咽頭スワブ from この コホート。 私たち 米国間の強い一致を発見しました。 cdc “ N1” および 「N2」 プライマープローブ セット （ 拡張データ 図 1）、したがって計算されたウイルス力価 （ウイルス コピー / mL） “ N1” のみを使用 セット。 から テストされたすべての陽性サンプル （ n = 46鼻咽頭、37唾液）、幾何平均ウイルス力価 から 唾液は約 5⨉ でした高い より 鼻咽頭スワブ （ p < 0.05、 マンホイットニー テスト; 図 1a ）。 いつ 分析を 患者に一致する のみに制限します鼻咽頭および唾液のサンプル （ n = サンプルタイプごとに38）、 SARS-CoV-2 が見つかりました。力価 から 唾液は よりも有意に高かった 鼻咽頭スワブ （ p = 0.0001、 ウィルコクソン テスト; 図 1b ）。 さらに、 SARS-CoV-2 を検出しました から 唾液は鼻咽頭スワブではなく から 一致する8つのサンプル（21％）、検出されたのは SARS-CoV-2 のみ から 唾液ではなく鼻咽頭スワブ from 3つの一致したサンプル （8％; 図 1c ）。 全体として、より高い SARS-CoV-2 が見つかりました力価 から 唾液 より 鼻咽頭スワブ from 病院 入院患者

テーブル 1。 COVID-19 入院患者コホートの特徴

図 1。 SARS-CoV-2 唾液の力価は より 鼻咽頭スワブ from 病院 入院患者 （ A ） すべての陽性の鼻咽頭スワブ （ n = 46） および唾液サンプル （ n = 39） マンホイットニー によって比較されましたテスト （ p < 0.05）。 バーは中央値を表し、 95％ CI。 私たち SARS-CoV-2 のアッセイ検出限界us cdcを使用する “ N1” アッセイはサイクルしきい値38であり、これは5,610ウイルス コピー / mL に対応します。サンプルの （点線と灰色の 領域として示されている ） （ b ） 患者が一致したサンプル （ n = 38）は、接続線で表され、 Wilcoxon で比較されました。テストテスト （ p < 0.05）。 （ c ） 患者が一致したサンプル （ n = 38） 散布図にも表示されます プロット 生のサイクルしきい値を含む、この数値を生成するために使用されるすべてのデータは、次の場所にあります。 補足データ1 。 拡張データ 図 1私たちcdcアッセイ間の相関関係を示しています “ N1” および 「N2」 結果。

時間的でない SARS-CoV-2 変動性 いつ 唾液の検査 from 入院患者

一時的なものとして SARS-CoV-2 診断テスト from 鼻咽頭スワブは ^2,3変数、縦方向の鼻咽頭と唾液のサンプルをテストしました から どのサンプルタイプがより一貫した 結果を提供したかを決定するための入院患者。 から 複数の鼻咽頭スワブを使用した22人の参加者と、複数の唾液サンプルを使用した12人の参加者から、 SARS-CoV-2 が見つかりました。症状の発症が報告された日以降、力価は一般的に両方のサンプルタイプで減少しました （ 図 2a ）。 私たち 鼻咽頭スワブの結果は ^2,3変数の以前の報告 SARS-CoV-2 力価と結果 ： 5つのインスタンスが見つかりました どこ 参加者の 鼻咽頭スワブは SARS-CoV-2 に対して陰性でした肯定的な結果が続く 中 次のコレクション （5 / 33 繰り返し、 33％; 図 2b ） 。 縦方向の唾液コレクション から しかし、12人の患者は、サンプルが陰性であり、後に陽性の結果が続いた例はありませんでした。真陰性の検査結果は、臨床医が患者の改善を追跡し、退院に関する決定を下すために重要であるため、私たちのデータは唾液がより一貫したサンプルタイプであることを示唆しています より SARS-CoV-2 の時間的変化を監視するための鼻咽頭スワブ 力価。

図 2： SARS-CoV-2 唾液 を使用した繰り返しのサンプル収集間での検出の変動は少なくなります。 （a） 縦方向 SARS-CoV-2 力価 から 唾液または鼻咽頭スワブは日数として表示されます 以降 症状 発症 各円は個別のサンプルを表し、追加のサンプルに接続されています from 同じ患者を破線で示します。 私たち SARS-CoV-2 のアッセイ検出限界us cdcを使用する “ N1” アッセイはサイクルしきい値38であり、これは5,610ウイルス コピー / mL に対応します。サンプルの （点線と灰色の 領域として示されている ） （ b ） データは、サンプリングモーメント （順次 収集 時間） によっても示されます。コレクション間のウイルス力価の違いを強調する ポイント 生のサイクルしきい値を含む、この数値を生成するために使用されるすべてのデータは、次の場所にあります。 補足データ1 。

より一貫性のある セルフサンプリング から 唾液を使用する医療従事者

無症候性の検出のための唾液の検証 SARS-CoV-2 感染症 可能性 証明 変革 遠隔患者診断と医療従事者の両方のために 監視 宛先 これを調査し、98人の無症候性医療従事者を に 登録しました。私たちの研究と収集された唾液および/ または 鼻咽頭スワブは平均して 2.9 ごとに日 （範囲 = 1-8 日、 表2 ）。 宛先 日付、 SARS-CoV-2 を検出しました唾液中 from us cdc “ N1” の両方を使用して鼻咽頭スワブで陰性であった2人の医療従事者および 「N2」 テストし、 症状を報告しませんでした。 唾液 から これらの1つ 個人は、一致する陰性の鼻咽頭スワブと一緒に再び陽性をテストしました on 2日間テストを繰り返します 後で ウイルス力価 from 無症候性ヘルスケア 労働者 唾液が低い より 何 通常、 from を検出します症候性入院患者 （ 図 3a ）、これはおそらく 症状の欠如をサポートします。

私たち 限られたデータは、唾液が無症候性または 前症候性 を検出するためにより敏感である可能性があることを裏付けています。 感染症; ただし、 確認するには、より大きなサンプルサイズが必要です。 鼻咽頭スワブのサンプリングの不一致は、偽陰性の潜在的な問題の1つである可能性があるため （ 図 2）、適切なサンプル収集のための内部統制、ヒトrnase Pを監視することは、代替の評価を提供するかもしれません 技術 一方、ヒトのrnasep検出はより優れていました from 入院患者と医療従事者の両方のコホートにおける唾液 （ 図 3b ） 、これだけでは、ウイルスの検出が向上するわけではありません。さらに重要なことに、ヒトのrnasepの検出は from より変動しやすいことがわかりました。収集された鼻咽頭スワブ から 入院患者 （ p = 0.0001、 分散のf検定） および自己収集 from 医療従事者 （ p = 0.0002; 図 3b ）。 私たち 結果は、唾液が無症候性または 前症候性 をスクリーニングするための鼻咽頭スワブの適切な、そしておそらくより感度の高い代替物である可能性があることを示唆しています。 SARS-CoV-2 感染症。

表 2。 医療従事者コホート

図 3。 唾液は SARS-CoV-2 の代替品ですスクリーニング から 医療従事者と無症候性 症例 （ A ） SARS-CoV-2 測定された力価 から 医療従事者と 入院患者の唾液 私たち SARS-CoV-2 のアッセイ検出限界us cdcを使用する “ N1” アッセイはサイクルしきい値38であり、これは5,610ウイルス コピー / mL に対応します。サンプルの （点線と灰色の 領域として示されている ） （ b ） RT-PCR サイクルしきい値 （Ct） ヒトRNASEPの値、およびサンプル収集の内部統制 from どちらかの入院患者 （左 パネル） または医療従事者 （右 パネル） f検定を使用して分散によって比較されました （ p = 0.0001 入院患者; p = 0.0002 ヘルスケア 労働者） 生のサイクルしきい値を含む、この数値を生成するために使用されるすべてのデータは、次の場所にあります。 補足データ1 。

討論

私たち 研究は、唾液が SARS-CoV-2 の鼻咽頭スワブの実行可能で好ましい代替物であることを示しています。 検出。 私たち SARS-CoV-2 の感度が検出 from 唾液は、早期入院で鼻咽頭スワブより優れていないとしても同等であり、より一貫性があります 中 長期入院と 回復 さらに、 SARS-CoV-2 の検出 から 鼻咽頭スワブが陰性であるにもかかわらず、2人の無症候性医療従事者の唾液は、唾液が軽度または無症状の感染を特定するための実行可能な代替手段である可能性があることを示唆しています。 あり さらなる検証、唾液サンプリングの広範な実装 可能性 変革的 公衆衛生のために 努力： 唾液 自己収集 直接医療の必要性を否定する 労働者-患者 相互作用、のソース ^14–16 いくつかの主要な検査のボトルネックと全体的な院内感染のリスクがあり、綿棒と個人用保護具の供給需要を軽減します。

AsSARS-CoV-2ウイルス負荷は軽度と重度の場合で異なります 、私たちの研究の限界は、 COVID-19 に主に焦点を当てていることです。入院患者、多くは重度の 病気 病院での唾液の有効性を感染の初期段階とより厳密に比較するには、より多くのデータが必要ですが、調査結果 from 最近の2つの研究は、 ^13,18 検出 SARS-CoV-2 から 無症候性の個人と外来患者の両方 。 なので ¹² 感染性ウイルスが検出されました from COVID-19 の唾液患者、唾液中のウイルスゲノムコピーと感染性ウイルス粒子の関係を確認する ¹⁹ 無症候性 個人は、のダイナミクスを理解する上で重要な役割を果たします ^1,20無症候性 感染。

ステミング from SARS-CoV-2 の有望な結果無症候性の検出13

個人、asalivaSARS-CoV-2検出アッセイは、18を通じてすでに承認を得ています。

我ら。食品医薬品局の緊急使用許可 。 宛先 増大する検査要求に対応しますが、私たちの調査結果は、 SARS-CoV-2 の唾液の即時検証と実装の必要性を裏付けています。認定された臨床検査室での診断

メソッド

倫理

すべての研究参加者は、イェール大学 HIC承認 に従って登録およびサンプリングされました。プロトコル ＃2000027690。 人口統計、臨床データ、およびサンプルは、研究参加者が それら を認めた後にのみ収集されました。研究プロトコルを理解し、情報に基づいた 同意書に署名しました。 すべての参加者情報とサンプルは、調査 識別子 に関連して収集されました。

参加者の登録

入院患者
イェールニューヘイブン病院に入院した患者 （a 1541ベッド 米国コネチカット州ニューヘブンの三次医療センター） SARS-CoV-2 の検査で陽性鼻咽頭および/ または 中咽頭スワブ （CDC 承認済み アッセイ） 調査に登録するよう招待されました 調査 除外基準は18歳未満、 英語以外 でした。 非感染性 のスピーキングおよび臨床的、放射線学的または実験室的証拠発熱または呼吸器症状の原因または 微生物学的に確認された 感染源 （例 胃腸、尿、 心臓血管） その他 より 症状のある気道と COVID-19 の疑いなし 感染。

医療従事者
無症候性の医療従事者（例：発熱や呼吸器症状なし） COVID-19 の患者への職業的曝露を伴う 調査に登録するよう招待されました。 研究への参加により、曝露後の早期発見を確実にし、他の医療従事者や 患者をさらに保護するための積極的な監視が可能になりました。

サンプルコレクション

入院患者
鼻咽頭と唾液のサンプルは、 それら を通して3日ごとに取得されました。臨床 コース。 鼻咽頭サンプルは、bdユニバーサルウイルス輸送を使用して登録看護師によって採取されました （UVT） システム。 柔軟な ミニチップ 綿棒は 患者の を通過しました鼻孔 まで 後鼻咽頭に到達し、分泌物を吸収するために数秒間そのままにしてから、 回転しながらゆっくりと除去しました。 綿棒を滅菌ウイルス輸送培地に入れました （合計 容量3 mL） そして しっかりと密封されます。 唾液サンプルは 患者 によって自己収集されました。 上 目を覚ますと、患者は食べ物、水、歯磨きを避けるように求められました まで サンプルは 収集されました。 患者は繰り返し唾を吐くように求められました に 滅菌尿カップ まで しっかりと閉じる前に、液体の約3分の1が （気泡を除く） 。 すべてのサンプルは室温で保管され、サンプルの収集から5時間以内に公衆衛生大学院の研究所に輸送されました。

医療従事者
医療従事者は 自己管理 を収集するように求められました鼻咽頭スワブと唾液サンプルを3日ごとに2週間 サンプルは + 4°C で保存されました まで 研究室に運ばれている 研究室

SARS-CoV-2 検出

研究所に到着すると、合計 核 酸は から 300 μl ウイルス輸送媒体の から 鼻咽頭スワブまたは300 μl MagMAX を使用した唾液全体の分析 ウイルス / 病原体 核酸 酸分離キット （ThermoFisher 科学） メーカーの に続いてプロトコルと溶出 に 75 μl 溶出の バッファー。 用 SARS-CoV-2 rna ^21,22 検出、5 μl のRNAテンプレートは、前述のように、uscdcリアルタイム RT-PCR を使用してテストされました。 プライマー / プローブ 2019-nCoV_N1 のセットおよび 2019-nCoV_N2 と人間のrnasep （RP） 抽出として コントロール サンプルは SARS-CoV-2 陽性として分類されました いつ 両方 N1 および N2 プライマープローブ セットが検出されました <38 c 。 ウイルスのコピーは ^t 10倍 を使用して定量化以前に行ったRNA転写産物の希釈標準曲線 ²¹生成された 。 結果として from N1 および N2 同等でした （ 拡張データ 図 1）、すべてのウイルスコピーは、 N1 を使用して計算されたものとして表示されます。 プライマープローブ セット。

統計分析

統計分析は GraphPad で実施されましたプリズム 8.0.0 結果 で説明されているように

謝辞

私たち 彼ら の研究参加者に感謝します 研究への時間とコミットメント 私たち Yale-New の臨床チームのすべてのメンバーに感謝します 彼らの のための避難所病院この研究を可能にした献身と仕事 可能性 私たち S. にも感謝しますテイラーと P。 技術的な議論のためのジャック 議論

資金調達

この研究は、グローバルなイェール大学によって部分的に資金提供されました 健康 対応する著者は、研究のすべてのデータに完全にアクセスでき、 出版物 に提出する決定について最終的な責任を負っていました。

拡張データ

拡張データ 図 1. SARS-CoV-2 間の一致us cdc 「N1」 を使用した検出および 「N2」 プライマーとプローブ セット ct = RT-PCR サイクル しきい値。 点線と灰色の領域は、 検出の限界を示しています。

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AnneL.Wyllie1 *、JohnFournier2、ArnauCasanovas-Massana1、MelissaCampbell2、MariaTokuyama3、 Pavithra Vijayakumar4 、 Bertie Geng4 、 M. キャサリン Muenker1 、アダム J. ムーア1 、 シャンタル B.F. Vogels1 、メアリー E. Petrone1 、 イザベル M. Ott5、 Peiwen Lu3 、 Arvind ベンカタラマン3 、 アリス Lu-Culligan3 、ジョナサン Klein3 、レベッカ Earnest1 、マイケル Simonov6 、 ルパック Datta2 、 ライアン Handoko2 、 ニダ Naushad2 、 ロレンツォ R. Sewanan2 、ヨルダン Valdez2 、エリザベス B. ホワイト1 、サラ Lapidus1 、 Chaney C. Kalinich1 、 Xiaodong 江3 、ダニエル J. Kim3 、 えりこ 工藤3 、メリッサ Linehan3 、 天陽 Mao3 、 みゆ 森山3 、ji Eun Oh3 、 アンシー Park3 、 ジュリオ Silva3 、 エリック Song3 、 武弘 高橋3 、 まなぶ Taura3 、 Orr-El Weizman3 、パトリック Wong3 、 Yexin Yang3 、santos Bermejo7 、 カミラ Odio8 、 Saad B. Omer1,2,9,10、charles S. デラ Cruz7 、ShelliFarhadian2、RichardA.Martinello2,7,11、AkikoIwasaki3,12、NathanD.Grubaugh1＃*、AlbertI.Ko1＃*

1微生物病疫学部、公衆衛生大学院、ニューヘブン、ct 06510、米国2医学部、感染症部門、イェール大学医学部、ニューヘブン、CT、06510、米国
3免疫生物学科、イェール大学医学部、ニューヘブン、コネチカット州、06510、米国
4部門、産婦人科、生殖科学、イェール大学医学部、ニューヘブン、コネチカット州、06510、米国
イェール大学、ニューヘブン、コネチカット06520、米国、生態学および進化生物学の5部門
応用トランスレーショナルリサーチの6プログラム、イェール大学医学部、コネチカット州ニューヘブン、06510、米国
7内科、肺、クリティカルケア、睡眠医学のセクション、イェール大学医学部、ニューヘブン、コネチカット州、06510、米国
8医学部、北東医療グループ、 エール-新 ヘブンヘルス、ニューヘブン、コネチカット06510、米国
9エールインスティテュートオブグローバルヘルス、ニューヘブン、コネチカット06510、米国
10エールスクールオブナーシング、ニューヘブン、コネチカット06510、米国
11感染予防部門、 エール-新 ヘブンヘルス、ニューヘブン、コネチカット 06520
12ハワードヒューズ医学研究所、ニューヘブン、コネチカット06510、米国

＃ 共同上級著者
* 対応： anne.wyllie@yale.edu （ALW）;​​ nathan.grubaugh@yale.edu （NDG）; albert.ko@yale.edu （AIK）